BNP的心血管作用

       BNP同ANP均是肾素血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的天然拮抗剂，亦抵制后叶加压素及交感神经的保钠保水、升高血压作用。BNP同ANP一起参与了血压、血容量以及水盐平衡的调节，提高肾小球滤过率，利钠利尿，扩张血管，降低体循环血管阻力及血浆容量，这些均起到维护心功能作用。BNP又不同于ANP，ANP主要在心房合成，在心房负荷过重或扩张时分泌增加，血浆浓度升高，主要反映肺血管压力的变化，其他一些激素如抗利尿激素、儿茶酚胺类物质可直接刺激ANP分泌，因ANP前体储存于分泌颗粒中，分泌时分解为ANP，其快速调节主要在激素分泌量多少上进行；而BNP主要在心室合成，在心室负荷过重或扩张时增加；因此反映心室功能改变更敏感、更具特异性，因BNP前体并不储存于分泌颗粒，BNP的合成与分泌的快速调节在基因表达水平上进行。

       BNP对心功能的诊断价值

       心衰是多种疾病的终末阶段，心衰可分急性心衰（AHF）和慢性心衰（CHF），CHF根据纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。Ⅰ级心功能实际上无临床心衰症状，可称为左室功能不良（LVD）。慢性心衰急性失代偿时症状与急性心衰相似。临床诊断心衰的可靠性很差，特别是初级保健机构。心超声是诊断心功能不全最有用可靠的非创伤的方法。在英国被怀疑为新的心衰病例每年有12万人。很难对如此大量患者都进行心超声诊断。基于BNP与心功能的密切关系，许多研究人员做了大量的工作以探讨它的临床应用。在CHF的病理生理改变及诊断中，BNP的重要性得到肯定。Mukoyama等报道CHF患者血浆BNP浓度较正常升高，且与心衰严重程度呈正比，比较正常组和CHF组之间的心脏及血浆BNP水平，发现正常人心室BNP含量为心房的7.2%，整个心脏的30%，CHF患者则分别上升为22%、52%，正常人血浆BNP浓度约0.9±0.07fmol/ml，BNP/ANP值约0.16±0.02，而不同程度CHF患者（NYHA分级Ⅰ~Ⅳ）的BNP浓度：Ⅰ级约为14.3±1.8fmol/ml；Ⅱ级约68.9±37.9fmol/ml；Ⅲ级约155.4±39.1fmol/ml; Ⅳ级约267.3±79.9fmol/ml。且在Ⅲ和Ⅳ级患者中血浆BNP/ANP值分别为1.44、1.72，BNP较正常增加200~300倍，而ANP只有20~30倍，由此认为CHF患者心室合成和分泌BNP增加是导致血浆BNP升高的部分原因，且随心衰严重程度增加。Selvais等认为BNP在诊断CHF及其严重度时优于ANP，他们将正常人、具有正常左室射血分数（LVEF）的冠心病患者、不同程度CHF患者的ANP、BNP浓度进行比较，发现重度心衰（NYHAⅢ~Ⅳ级）BNP浓度（205±143pg/ml）明显高于轻度心衰（NYHA~Ⅱ）浓度（51±28pg/ml）(p<0.001)，BNP区别CHF与正常人及LVEF正常的冠心病患者的能力优于ANP（p<0.01）,而且BNP浓度与LVEF的相关性优于ANP（rBNP=-0.59，rANP=-0.30，p<0.05），在判定CHF程度时又强于LVEF（p<0.05），认为BNP可用于对门诊心血管病人进行诊断。

       目前关于BNP的临床研究主要集中在左室功能障碍（LVD）方面，这里的左室功能指收缩功能。无论正常人还是LVD患者，BNP均主要由左室心肌细胞合成分泌，进入小静脉回流至室间隔静脉通过冠状窦进入循环，其分泌主要由左室壁张力进行调节，LVD的严重程度与其分泌正相关，外周血BNP水平可反映心室分泌率及LVD程度。

       目前中、重度LVD依据临床检查较容易诊断，而轻度LVD（NYHA分级Ⅰ级）却很难做到，但对LVD的确诊很重要，尤其对哪些心肌梗死后恢复正常的患者，静息状态下或运动后3分钟测量血浆BNP、ANP等肽类激素及cGMP浓度均高于正常对照组，但只有BNP具有显著统计学意义，且通过ROC曲线分析，发现BNP在静息及运动后曲线下面积分别为0.70、0.75，对正常与LVD地鉴别能力明显优于ANP及cGMP等，是利钠肽系统对LVD的最佳标记物。黄彦生等报道将BNP和N-ANP联合检测更适于诊断LVD，他们通过放射性核素门控心血池显像筛选LVD及CHF患者，并选取心功能正常的健康人作对照，结果LVD组的血浆BNP（98.72±48.96ng/L）和N-ANP（1382.25±549.51ng/L）水平显著高于对照组（分别为39.06±18.20ng/L 和422.06±255.38ng/L，p<0.05和p>0.001），却显著低于CHF组（分别为150.90±83.66ng/L和4020.43±2090.95ng/L，p<0.05和p>0.001）；血浆BNP>75.00ng/L时，诊断LVD的敏感性为91%，特异性为94%；血浆N-ANP >923.00ng/L时，诊断LVD的敏感性为75%，特异性为94%，认为BNP和N-ANP可用来诊断LVD，以BNP>75.00ng/L且N-ANP>923.00ng/L为诊断指标样适合。

       越来越多的文献支持在心肌梗死（MI）后测定BNP。这不仅可识别有无左心收缩功能不全，而且在判断左室重构和死亡危险方面可能优于心超声诊断。在临床实际工作中，BNP还有助于将心衰引起的气喘和其它原因引起的气喘区分开。正常BNP几乎可以除外左心功能不全引起的气喘。

       脑钠肽，主要由心脏分泌的利尿钠肽家族的一员，由32个氨基酸残基组成的多肽。因其首先在猪脑中发现，故名。能调节血压和血容量的自稳平衡，并有利尿作用。

       脑钠肽（Brain Natriuretic Peptide ,BNP）又称B型利钠肽（B-type Natriuretic Peptide）、脑利钠肽,是继心钠肽（ANP）后利钠肽系统的又一成员，由于它首先是由日本学者Sudoh等于1988年从猪脑分离出来因而得名，实际上它主要来源于心室。BNP具有重要的病理生理学意义，它可以促进排钠、排尿，具较强的舒张血管作用，可对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的缩血管作用，同ANP一样是人体抵御容量负荷过重及高血压的一个主要内分泌系统。心功能障碍能够极大地激活利钠肽系统，心室负荷增加导致BNP释放。

       研究提示随Lp-PLA2水平升高，冠心病和卒中风险增加，尤其是老年人和无症状的动脉粥样硬化疾病人群。32项前瞻性研究包括79036患者的荟萃分析纳入了无血管性疾病、稳定性血管疾病和急性血管疾病30d的患者，结果显示Lp-PLA2水平均与冠心病和血管性死亡呈线性对数相关。校正常规危险因素后，Lp-PLA2水平对冠心病、缺血性卒中、血管性死亡、非血管性死亡的风险比分别为1.11 (1.07~1.16)、1.14 (1.02~1.27) 、1.13 (1.05~1.22)、1.10 (1.03~1.18)。

       1.无症状高危人群：Lp-PLA2对不同性别预测冠心病的价值不同。

       WOSCOPS 研究入选6000例血脂异常的男性，该研究的巢式病例对照分析显示，校正已知心血管危险因素和其他炎症指标后，Lp-PLA2水平升高的患者发生心血管病事件的RR为1.18（95%CI 1.05~1.33） [8] ，Lp-PLA2水平在最高四分位数的患者冠心病风险增加2倍。单因素分析显示CRP、白细胞计数、纤维蛋白原和Lp-PLA2水平均与心脏事件危险相关，但是CRP和白细胞计数仅在最高水平与事件相关，而各不同水平Lp-PLA2均与心脏事件相关。但以女性为研究对象的WHS研究发现Lp-PLA2水平与LDL-C相关（R=0.51），接受雌激素替代治疗者最低。校正其他危险因素后，Lp-PLA2水平不能预测心血管事件（冠心病、非致死性心肌梗死和卒中），但hs-CRP 水平与事件相关。这可能与患者接受雌激素替代治疗相关。

       Lp-PLA2水平可预测健康中年人群冠心病的风险。ARIC研究入选了12819例健康中年人，经过6年随访608例发生冠心病事件患者Lp-PLA2和CRP水平均高于对照组，Lp-PLA2最高四分数患者危险比为1.78[95%CI1.33~2.38]，LDL-C水平较低患者（<3.38mmol/L）的Lp-PLA2和CRP水平均与冠心病事件相关，二者同时升高风险最高。 

       Lp-PLA2是老年人冠心病风险的独立预测因子。Rancho Bernardo研究对无冠心病史的1077 名老年社区居民随访16 年，与最低四分位数相比，较高Lp-PLA2 水平预测冠心病风险的危险比分别为1.66、1.80 和1.89（p 均< 0.05）。校正CRP 与其它冠心病风险因素后仍然有意义。

       由于Lp-PLA2主要与LDL结合，调脂药物对Lp-PLA2影响最大，他汀类药物能显著降低Lp-PLA2血浆水平。PRINCE研究 显示氟伐他汀治疗12周后，与安慰剂比较治疗组Lp-PLA2含量下降22.1%；Lp-PLA2含量变化与LDL-C水平变化呈中等程度正相关。 [11] 而非诺贝特可提高HDL相关的Lp-PLA2。他汀治疗可影响Lp-PLA2的预测价值。JUPITOR 研究发现在随机治疗前测定的Lp-PLA2水平与LDL-C水平中等程度相关，瑞舒伐他汀组Lp-PLA2水平分别下降33%，LDL-C下降48.7%。安慰剂组患者Lp-PLA2水平与心血管事件相关，而他汀治疗组患者Lp-PLA2水平不能预测心血管病事件风险。

       2. 稳定性冠心病:Lp-PLA2 水平可预测冠心病患者心血管事件复发风险。

       PEACE研究入选了3766例稳定性冠心病患者，随访4.8年后，随Lp-PLA2 水平升高，复合心血管病事件（心血管死亡、心肌梗死、冠状动脉血运重建术、心绞痛住院或卒中）发生率明显升高；且Lp-PLA2水平是非致死性心血管病事件的独立危险因素。Brilakis等研究中504例接受冠状动脉造影患者的Lp-PLA2水平与病变程度相关 [12] ，且Lp-PLA2升高与心血管事件的高发生率相关。Ludwigshafen危险和心血管健康研究显示，2454例经冠状动脉造影证实的冠心病患者的Lp-PLA2水平与LDL-C、ApoB 水平和非HDL-C水平高度相关，而与hs-CRP和纤维蛋白原无关。此外，Lp-PLA2水平与冠心病严重程度和病变支数相关。在未经他汀治疗患者中，Lp-PLA2水平与冠心病风险明确相关。

       3.急性冠脉综合征（ACS）

       动脉粥样硬化斑块破裂是导致急性血栓事件的主要机制，Lp-PLA2是导致斑块易损性增加的重要原因。对一组颈动脉内膜剥脱术患者研究显示，发生心血管事件患者的颈动脉斑块中Lp-PLA2水平较高。朱雁洲等分析ACS、稳定性冠心病及非冠心病者hs-CRP、Lp-PLA2 和血管内超声组织学特征，结果hs-CRP 和 Lp-PLA2 水平均与粥样斑块组织坏死的面积大小呈正相关。 [13] 支持Lp-PLA2 是易损斑块的炎症标志物。

       ACS急性期患者Lp-PLA2水平与预后相关性研究结果并不一致。PROVE-IT TIMI22研究亚组分析发现急性期后30d测定的Lp-PLA2是独立于LDL和CRP的预后指标。一项社区急性心肌梗死患者的研究提示急性期测定的Lp-PLA2与1年死亡率相关，提示Lp-PLA2可能不受急性炎症事件的影响，而是血管炎症的特异性指标。

       但来自2项急性心肌梗死患者的前瞻性研究（FRISC Ⅱ和GUSTOⅣ）后续分析显示，尽管ACS患者Lp-PLA2水平较健康对照组较高，但与已知的危险因素相关性较弱，且与ACS患者事件复发无关。同样，MIRACLE研究中ACS患者入选时基线测定的Lp-PLA2水平与主要终点事件无关。同时发现，阿托伐他汀明显降低Lp-PLA2水平，可溶性PLA2与死亡相关。

       NOMAS研究连续检测心肌梗死前后Lp-PLA2水平变化，与hs-CRP上升的趋势不同，Lp-PLA2水平在急性期后呈逐渐下降趋势（每年5%），由梗死前的平均233 ng/ml下降至平均153.9 ng/ml，Lp-PLA2含量受LDL-C水平的影响。加拿大的一项研究观察ACS急性期（48h）含量【（143.13±60.88）ng/ml】明显高于恢复期（12周）【（88.74±39.12）ng/ml】，而稳定性冠心病【（121.72±31.11）ng/ml】也较ACS恢复期高。

       综上，ACS患者Lp-PLA2水平与心血管病事件相关性结果并非一致，可能与ACS事件后Lp-PLA2的动态变化有关。其他原因还包括：人种不同导致Lp-PLA2基因多态性差异，测定时间窗不同，测定方法不同，不同研究的基线Lp-PLA2水平差别较大。

       Lp-PLA2是磷脂酶超家族中的亚型之一，也被称为是血小板活化因子乙酰水解酶，由血管内膜中的巨噬细胞、T细胞和肥大细胞分泌。动脉粥样硬化斑块中Lp-PLA2表达上调，并且在易损斑块纤维帽的巨噬细胞中强表达。Lp-PLA2可水解氧化 低密度脂蛋白ox-LDL中的氧化磷脂，生成脂类促炎物质，如溶血卵磷脂和氧化游离脂肪酸，进而产生多种致动脉粥样硬化作用，包括内皮细胞死亡和内皮功能异常，刺激粘附因子和细胞因子的产生。这些物质可通过趋化炎症细胞进一步产生自我强化的循环，生成更多促炎物质。

       释放到血液循环中的Lp-PLA2主要与富含载脂蛋白（Apo）B的脂蛋白结合，低密度脂蛋白（LDL）占80%，其余与高密度脂蛋白（HDL）、脂蛋白a[Lp（a）]和极低密度脂蛋白（VLDL）结合。在动脉粥样硬化性疾病患者中，Lp-PLA2水平与LDL亚组分水平呈正相关。